Comunicación

EL RATIO PROLIFERACIÓN/APOPTOSIS DE CÉLULAS PLASMÁTICAS COMO BIOMARCADOR PARA MEJORAR EL MANEJO CLÍNICO DE LAS NEOPLASIAS DE CÉLULAS PLASMÁTICAS

Autores:

Maria Dolores Martínez Hernandez1, Alfredo Minguela Puras1, Adela Periago Peralta1, Manuel Muro Amador1, Lourdes Gimeno Arias1, Maria Adela Vasco Mogorrón1, VALENTIN CABAÑAS PERIANES2, José Antonio Campillo Marquina1, Mercedes Berenguer Piqueras1, Maria Carmen Garcia-Garay3, MARIA FERNANDA SOTO RAMIREZ1

Afiliaciones:

(1) INMUNOLOGÍA E INMUNOTOLERANCIA EN TRASPLANTES Y ENFERMEDADES DE BASE INMUNOLÓGICA, IMIB-Arrixaca, España
(2) TRASPLANTE HEMATOPOYÉTICO / TERAPIA CELULAR, IMIB-Arrixaca, España
(3) hospital universitario virgen de la arrixaca, España (Región de Murcia)

Comunicación:

Antecedentes:

El mieloma múltiple (MM) es una neoplasia de células plasmáticas (NCP) con un curso clínico recidivante que requiere varias líneas de tratamiento en la mayoría de los pacientes. Los nuevos tratamientos que combinan fármacos inmunomoduladores, inhibidores del proteasoma, anticuerpos monoclonales anti-CD38 y trasplante de células madre autólogas en tándem (ASCT) han aumentado la tasa de respuesta completa (RC) y prolongando los períodos sin tratamiento y de supervivencia. No obstante, la enfermedad presenta una sustancial heterogeneidad clínica lo que subraya la necesidad de biomarcadores que permitan adaptar la terapia al riesgo real de la enfermedad. Existen diferentes sistemas de estratificación del riesgo según el tipo de NCP: gammapatía monoclonal de significado indeterminado (MGUS), MM indolente (SMM) o MM sintomático. Generalmente estos métodos subestiman a los pacientes de alto riesgo y sobreestima a los de riesgo intermedio y, como consecuencia, éstos muestran elevada variabilidad clínica, lo que indica que algunos podrían haberse beneficiado de tratamientos de primera línea más intensos. Por todo ello nuestro objetivo ha sido evaluar si el análisis combinado de las tasas de proliferación y apoptosis (Ratio-PA) de las células plasmáticas (PC) de médula ósea (BM-PC), estimadas mediante citometría de flujo al diagnóstico, puede complementar la estratificación de riesgo estándar y mejora su capacidad predictiva para identificar pacientes con MGUS, SMM o MM que puedan beneficiarse de terapias mejor adaptadas a su riesgo.

Métodos:

Se obtuvieron muestras de medula ósea (BM, del inglés bone marrow) anticoaguladas con EDTA al diagnóstico de 639 pacientes consecutivos con NCPs de la práctica clínica normal de 6 hospitales de la Región de Murcia. También se obtuvieron muestras para valorar la enfermedad mínima residual (EMR) a los 3 y 6 meses post-ASCT y/o bajo sospecha de pérdida de la RC. Los pacientes fueron incluidos entre 2010 y 2017 y se hizo seguimiento hasta 2021, obteniendo el consentimiento informado de acuerdo con la declaración de Helsinki. Los pacientes fueron clasificados en 316 GMSI, 57 SMM y 266 MM de acuerdo con los criterios IMWG [1]. La estratificación de riesgo estándar se hizo en concordancia con criterios actualizados para GMSI [2], SMM[3] y MM [1]. Los pacientes fueron clasificados como riesgo bajo (Risk-I), intermedio (Risk-II) y alto (Risk-III). El tratamiento y manejo clínico de los pacientes se hizo basándose en el riesgo del tumor y la condición biológica del paciente.

Resultados:

El análisis ROC (Receiver Operating Characteristic) mostró una mayor área bajo la curva el Ratio-PA (AUC=0.72) que la proliferación (AUC=0.61) y la apoptosis (AUC=0.64). Los puntos de corte con mayor capacidad pronóstica sobre SLP del ratio-PA fueron para GMSI 0.91 (sensibilidad=55.5% y especificidad=82.1%), para SMM 1.27 (sensibilidad=51.1% y especificidad=87.1%) y para MM 1.15 (sensibilidad=62.5% y especificidad=65.2%). EL 16.8%, 29.8% y 50.8% (p<0.0001) de GMSI, SMM y MM mostraron Ratio-PA por encima de sus correspondientes puntos de corte (Ratio-PAhigh). La regresión de COX mostró que la Ratio-PA era un factor pronóstico independiente para PFS (HR = 2.289, p < 0.0001, Harrell C-statistic = 0.7104 ±0.0193) y OS (HR = 2.119, p < 0.0001, Harrell C-statistic = 0.7440± 0.0194 cuando se analizaba junto con la edad y el riesgo de estratificación estándar (HR = 2.247, p < 0.0001 para SLP y HR = 3.280, p<0.0001. Las tasas de 10y-PFS y 10y-OS para los pacientes con una Ratio-PAalto frente a Ratio-PAbajo eran 85,4% vs. 47,9%% (p<0.0001) y 95,5% frente 72,9% (p<0.0001) para riesgo-I; 65,7% frente 35.4% (p<0.0001) y 74,2% frente a 50,4% (p<0.0001) para riesgo-II, y 23,5% frente a 16,0% (p=0,703) y 35,3% frente a 20.0% (p=0,836) para riesgo-III, respectivamente. En los pacientes elegibles para ASCT un Ratio-PAbajo se asoció con buenas tasas de supervivencia global a 10 años (77,4% frente a 87,5%) para los tratamientos con PAD/VCD y VRd/VTd, respectivamente. Mientras que en pacientes con Ratio-PAalto, solo VRd/VTd, pero no PAD/VCD, se asociaron con tasas altas de OS a 10 años (82,7% frente a 55,2%). En los pacientes que no eran elegibles para ASCT mostraron tasas de supervivencia global a 10 años mucho más bajas y no mostraron diferencias significativas en función del Ratio-PAbajo/alto (46,1% frente a 35,6%). Los pacientes que no recayeron en los primeros seis meses tras la remisión mostraron tasas más altas de OS a 10 años que los que recayeron (86,0% vs. 51,6%, P <0,0001). El Ratio-PAbajo/alto no tuvo impacto significativo en la supervivencia global de los pacientes que no recayeron (87,0% frente a 84,6%). Sin embargo, un Ratio-PAlow identificó pacientes que, después de la recaída, mostraron tasas de supervivencia más altas que aquellos con Ratio-PAhigh (72,7% frente a 41,0%, P <0,05).

Conclusiones:

Los resultados muestran que la Ratio-PA de células plasmáticas de médula ósea estimada al diagnóstico por citometría de flujo, ofrece un biomarcador pronóstico que complementa la estratificación del riesgo estándar y ayuda a orientar el manejo clínico de los pacientes con NCP premalignas y sintomáticas. Nuestros resultados también muestran que se debe hacer todo lo posible para proporcionar terapias de primera línea que incluyan VTd o VRd asociadas con ASCT a pacientes con Ratio-PA elevadas, con mayor riesgo de progresión y muerte. Finalmente, Ratio-PA alto predijo una cohorte de pacientes que podrían beneficiarse de terapias de consolidación, ASCT en tándem o el mantenimiento intensivo cuando recaen después de una respuesta completa estricta.


Image 1 Image 2

Dirección

Campus de Ciencias de la Salud
Carretera Buenavista s/n, 30120 El Palmar
Murcia, España

Ver en OpenStreetMap

Ver en Google Maps

Teléfonos

+34 868885229
+34 868885239
+34 868885249