Comunicación

EL VALOR PREDICTIVO DE LA GANANCIA DE 1Q21 EN EL MIELOMA MÚLTIPLE DEPENDE DE LAS ANOMALÍAS CITOGENÉTICAS CONCURRENTES Y DEL TRATAMIENTO DE PRIMERA LÍNEA

Autores:

Maria Dolores Martínez Hernandez1, Alfredo Minguela Puras1, María Fernanda Soto Ramírez2, Adela Periago Peralta1, Maria Adela Vasco Mogorrón1, Manuel Muro Amador1, Lourdes Gimeno Arias1, Jose Antonio Galian Megias3, José Antonio Campillo Marquina1, VALENTIN CABAÑAS PERIANES4, Miguel Blanquer Blanquer4, Mercedes Berenguer Piqueras1, Maria Carmen Garcia-Garay3

Afiliaciones:

(1) INMUNOLOGÍA E INMUNOTOLERANCIA EN TRASPLANTES Y ENFERMEDADES DE BASE INMUNOLÓGICA, IMIB-Arrixaca, España
(2) MIR HCUVA, 30120, España (Región de Murcia)
(3) hospital universitario virgen de la arrixaca, España (Región de Murcia)
(4) TRASPLANTE HEMATOPOYÉTICO / TERAPIA CELULAR, IMIB-Arrixaca, España

Comunicación:

Antecedentes:

La introducción de los nuevos tratamientos inmunomoduladores e inhibidores del proteasoma junto con los anticuerpos monoclonales anti-CD38 y el trasplante autólogo de células progenitoras en tándem (ASCT) ha llevado a una revisión constante de los criterios de estratificación de riesgo en las neoplasias de células plasmáticas (NCP). El curso clínico de la enfermedad es muy variable debido a las anomalías moleculares que subyacen en las células mielomatosas, y lleva a que unos pacientes a experimenten largos periodos de remisión y a que otros desemboquen en recaídas refractarias a la terapia. La mejora futura de los resultados clínicos de los pacientes con mieloma múltiple (MM) debe sustentarse en la adaptación de la terapia a la biología del paciente y al riesgo real de la enfermedad. Con ese propósito, recientemente se ha propuesto modificar una vez más el sistema de estratificación de riesgo del MM (Revised International Staging System, R-ISS), para corregir el pobre pronóstico que se asocia a las ganancias de la región 1q21 y que aumentan el número de copias del gen de las subunidad 1B de la kinasa de ciclina (CKS1B): propuesto como R2-ISS [1]. Nuestro objetivo ha sido evaluar el valor predictivo de las anormalidades citogenéticas del cromosoma-1 (duplicación o amplificación de 1q21) por si sola o en concurrencia con otras anormalidades citogenéticas y en relación a la intensidad del tratamiento en primera línea que reciben los pacientes actualmente.

Métodos:

Se incluyeron 737 pacientes con NCPs de 7 hospitales de la Región de Murcia entre 2010 y 2017 y se siguieron hasta Marzo 2021. Las NCPs fueron clasificadas de acuerdo con los criterios IMWG [2].La media de seguimiento para MGUS, SMM y MM fue de 55.2±27.3, 64.9±33.7 y 48.1±33.5. Las anormalidades citogenéticas fueron evaluadas en núcleos en interfase de células purificadas de la médula ósea BMCPs purificadas usando RosetteSep®. Usamos las siguientes sondas de Metasystems (Altlussheim, Germany) para evaluar las siguientes anomalías: translocaciones de la region IgH con la sonda IgH Break Apart (cut-off: 3%) y sondas Dual Fusion para determinar las asociaciones más communes de IgH CCND1 (cut-off: 2%), FGFR3 (cut-off: 2%), MAF (cut-off: 2%) y MAFB (cut-off: 2%); número de copias de los cromosomas 5, 9 y 15 con 5p15/9q22/15q22 sondas de hiperdiploidía (cut-off: 10%); amplificación/deleción de 17p13 (TP53) y 17q22 (LPO/MPO) con sondas locus specificas (cut-off: 10%); amplificación/deleción de 1q21-22 (CKS1B) y 1p32.3 (CDKN2C) con sondas locus específicas (cut-off: 10%), y monosomia-13/delección 13q14.2 (DLEU1) y 13q34 (LAMP1) con sondas locus específicas (cut-off: 10%). Para cada sonda se analizaron 300 células plasmáticas con Metafer (Metasystems). La ganacia de1q21 se definió cuando había >2 CKS1B señales: 3 señales (3 copias, duplicación) o >3 señales (>3 copias, amplificación). Deleción de 13q se definió como una señal DLEU1 y dos señales LAMP1, y monosomía-13 como una señal de cada gen. Hiperdopliodía se definió como más de 3 señales de los cromosomas 4, 5, 9, 11, 14, 13, 15, 16, 17 y/o 20. Hipodiploidía se definió como una señal de los cromosomas 1, 4, 5, 9, 11, 14, 13, 15, 16 y/o 20. Una señal TP53 (tanto para deleción de 17p13 o monosomía-17) computó como del(17p).

Resultados:

Todas las alteraciones del Cr-1 se asocian a supervivencias libre de progresión (PFS) reducidas, pero sólo las ganancias 1q21 (duplicación y amplificación) se asocian a supervivencias globales (OS) reducidas. La concurrencia de la ganancia 1q21 con las alteraciones de alto riesgo del(17p) y t(4;14) no empeora el pronóstico adverso de estas últimas. La ganancia de 1q21 se asocia a PFS reducidas en todas las NCPs, sin embargo no impacta en la OS de MGUS y SMM. La ganancia de 1q21 se asoció positivamente con hipodiploidía (P=1,3x10-22), hiperdiploidía (P=1,6x10-13), rupturas de IGH distintas a t(4; 14), t(11;14) y t(14;16) (P=2,1x10-7), t(4;14) (P=4,1x10-6), del(13q) (P=0.031) y del(17p) (P=0.044). La hiperdiploidía en concurrencia con la ganancia de 1q21 no modificó la tasa de supervivencia global a 10 años de los pacientes no-elegibles para ASCT La ganancia de 1q21 por sí sola, no mejoró la capacidad predictiva del RISS sobre la supervivencia libre de progresión y global de los pacientes tratados por NCP. (P=0,412), pero se asoció a mejor supervivencia en pacientes tratados con ASCT (P=0,002). La hipodiploidía en concurrencia con la ganancia de 1q21 no modificó la supervivencia global de los pacientes tratados con ASCT y PAD/VCD, sin embargo se asocio a mejor supervivencia en los pacientes no-elegibles para ASCT (p<0.013) y a peor supervivencia en los tratados con ASCT-Vtd/VRd) (P<0.049). La del(13q) en concurrencia con la ganancia de 1q21 se asoció a peor supervivencia en los pacientes no-elegibles para ASCT (P<0.035), pero no modificó la supervivencia de los pacientes tratados con ASCT. La rotura de IGH distinta de t(4;14) en concurrencia con la ganancia de 1q21 no modificó la tasa de supervivencia de los pacientes no-elegibles para ASCT (P=0,927), pero se asoció a peores supervivencia en pacientes tratados con ASCT (P=0,193). Este resultado debe confirmarse en series más amplias.

Conclusiones:

La inclusión de la ganancia 1q21 (por sí sola) en el R-ISS actual no mejora su capacidad predictiva, ni en pacientes elegibles para ASCT ni en los pacientes no elegibles. Sin embargo, la ganancia de 1q21 debe evaluarse paciente a paciente teniendo en cuenta su concurrencia con otras alteraciones citogenéticas (hiperdiploidía, hipodiploidía, deleción/monosomía-13 y translocaciones de IGH) y la intensidad de la terapia en primera línea.


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