Fernando Feliciano López Calderón¹, Begoña Alburquerque González², Edith Rodríguez Braun³, Elena Guillén Saorín⁴, Daniel Torres Moreno⁵, María Dolores López Abellán⁶, Irene López Martínez⁴, Horacio Pérez Sánchez⁷, JOSE GARCIA SOLANO³, Pablo Conesa³, ANTONIO JAVIER TRUJILLO SANTOS⁸, Teresa García García⁹

(1) Universidad Católica San Antonio de Murcia (UCAM). Grupo IMIB: Patología Molecular y Famracogenética., España (Región de Murcia), 30204, España (Región de Murcia)
(2) Universidad Católica San Antonio de Murcia (UCAM). Grupo IMIB: Patología Molecular y Farmacogenética, 30003, España (Región de Murcia)
(3) PATOLOGÍA MOLECULAR Y FARMACOGENÉTICA, IMIB-Arrixaca, España
(4) Hospital Universitario Santa Lucía, Servicio de Anatomía Patológica, 30202, España (Región de Murcia)
(5) Grupo de Patología Molecular y Farmacogenética (IMIB), Hospital Universitario Santa Lucía, Servicio de Anatomía Patológica, 30202, España (Región de Murcia)
(6) Hospital Universitario Santa Lucía, Servicio de Análisis Clínicos, 30202, España (Región de Murcia), 30202, España (Región de Murcia)
(7) Bioinformatics and High Performance Computing Research Group, Universidad Católica de San Antonio de Murcia, 30007, España (Región de Murcia)
(8) TROMBOEMBOLISMO VENOSO, IMIB-Arrixaca, España
(9) Hospital Universitario Santa Lucía, Servicio de Oncología Médica, 30202, España (Región de Murcia)

Durante los últimos 9 años nuestro grupo de investigación ha caracterizado el adenocarcinoma serrado, un subtipo de cáncer colorrectal (CCR) de mal pronóstico y que supone el 10% del CCR. Fascina1, normalmente sobreexpresada en serrado, es una proteína del citoesqueleto que interviene en la transición epitelio-mesénquima (EMT) y favorece un fenotipo invasor. Es un marcador de mal pronóstico en CCR y en otros tumores y es una diana terapéutica emergente. Empleando librerías in silico, se identificó al antidepresivo imipramina como posible inhibidor de esta proteína. Este resultado se corroboró mediante experimentos ex vivo, in vitro e in vivo, perimitiendo al grupo patentar la imipramina como agente anti-tumoral. Esta comunicación quiere presentar el proyecto de un ensayo clínico para evaluar el efecto antitumoral de la fascina en dos cohortes de pacientes con tumores de colon y mama que sobreexpresen fascina1.

Diseño del estudio El ensayo se estructura en dos fases: la primera consiste en la administración del fármaco vs placebo entre la biopsia diagnóstica y la cirugía. El efecto del fármaco se evaluará en la pieza de resección quirúrgica estudiando marcadores del frente invasor asociados con EMT (gemación tumoral, pseudofragmentos citoplasmáticos, patrón de crecimiento tumoral y respuesta linfocitaria) con el fin de hacer un análisis preliminar de la respuesta al tratamiento. En la segunda fase, la administración será post cirugía, y mediante técnicas de NGS y ELISA, se podrá hacer un seguimiento del tratamiento y de la aparición de posibles recidivas, si las hubiera. Esta monitorización permitirá tomar decisiones conforme se desarrolle el ensayo. Criterios de inclusión Pacientes cáncer colorrectal o mama triple negativo que cumplan los siguientes criterios: -Diagnóstico -Sobre-expresión de fascina en tumor primario -Tumores resecables -Consentimiento del paciente -Carcinoma de colon candidatos a adyuvancia: estadio II con mal pronóstico y estadio III -Carcinoma de recto candidatos a neoadyuvancia -Carcinoma mama triple negativo no metastásico Criterios de exclusión -Enfermedad metastásica al diagnóstico o no candidatos a recibir adyuvancia -Administración concomitante de inhibidores de la monoamino oxidasa (IMAO) -Estadio agudo del infarto de miocardio Posología Administración de imipramina (Tofranil 10, 25 y 50mg) Dosis (1,7 mg/kg/día) Expresión de fascina por IHQ Protocolo descrito en: Conesa-Zamora P, et al. Expression profiling shows differential molecular pathways and provides potential new diagnostic biomarkers for colorectal serrated adenocarcinoma. Int J Cancer. 2013 Jan 15;132(2):297-307. Examen histológico EMT: gemación tumoral, pseudofragmentos citoplasmáticos, patrón de crecimiento, diferenciación. RT-qPCR de FSCN1, SNAIL y SLUG. Invasión: Extensión extramural discontinua, infiltración linfática, venosa y perineural Respuesta inmune: Infiltrado linfocítico tumoral Análisis NGS de tumor primario Panel Avenio Actionable Mutation Kit (17 genes) Monitorización Enfermedad Mínima Residual mediante cfDNA Cuantificación en plasma mediante ddPCR de mutaciones en el primario Cronograma 2 años reclutamiento 2 años seguimiento y análisis de datos Tamaño muestral Estudio aleatorizado de tratamiento, por centro, de 50 pacientes con imipramina frente a 50 pacientes con placebo durante el periodo entre endoscopia diagnóstica y resección quirúrgica y hasta dos años posteriores al diagnóstico o hasta aparición de la metástasis.