CONSUELO SANCHEZ RODRIGO¹, Ismael Ibáñez Fernández², Claudia García Cobaroo², María Teresa Fernández², MARIA DE LOS ANGELES ROL DE LAMA³, JUAN ANTONIO MADRID PEREZ³, Antonia Tomas Loba³

(1) 021015764968, 30007, España (Región de Murcia)
(2) Circadian Rhythm and Cancer Unit Chronobiology Laboratory, Department of Physiology, IMIB-Arrixaca, University of Murcia, 30120 Murcia, Spain., España (Región de Murcia)
(3) NUTRICIÓN, IMIB-Arrixaca, España

Según datos del Global Cancer Observatory, se estima que en 2040 la incidencia de cáncer hepático en la población mundial aumentará hasta el 58,6%. Además, y a pesar de los esfuerzos económicos invertidos, el porcentaje de ensayos clínicos aprobados por la FDA (Food and Drug Administration) es pequeño (3,4%) en comparación con la cantidad de proyectos que pasan por el proceso. La explicación a estas dramáticas predicciones y al bajo éxito actual de los ensayos clínicos puede residir en dos cuestiones importantes: 1) El cáncer hepático es el resultado integral de diversos factores conjugados entre sí y que incluyen factores fisiológicos, metabólicos, genéticos, epigenéticos, pero también de comportamiento y factores externos, como ir en contra de los ciclos biológicos y ambientales, fenómeno conocido como cronodisrupción (CD). Por tanto, los ritmos circadianos (RC) son factores importantes que deben integrarse como parte de la fisiología del cáncer. 2) La mayoría de los experimentos de investigación hasta ahora se han realizado empleando roedores nocturnos (Mus musculus y Rattus novergicus). Aunque estos modelos han sido de una importancia trascendental en muchos de los logros conseguidos, no toda la información obtenida en estas experiencias puede ser extrapolada al ser humano, dada su condición de animal diurno. El factor tiempo es, pues, relevante en genética, epigenética, en el metabolismo o en fisiología. Así, nuestro trabajo se basa en 1) Comprender las principales claves que intervienen en la regulación de los RC, 2) entender el papel que juega la CD en la aparición y progresión del cáncer, y finalmente 3) buscar un nuevo modelo animal diurno para la investigación en cáncer.

Los procedimientos llevados a cabo con la finalidad de conseguir los objetivos propuestos incluyen el empleo de los modelos animales de experimentación M. musculus y A. niloticus, este último como nueva alternativa en el estudio del RC dada su similar sincronicidad con el ser humano en los ciclos de luz-oscuridad. Los procedimientos programados necesitan la utilización de la técnica analítica Western Blot, diferentes OMICas, el conocimiento y puesta a punto de la técnica de biopsia líquida y el trabajo con vesículas extracelulares como biomarcadores útiles para el diagnóstico de enfermedades.

Proyecto 1; p38 como un regulador del ritmo circadiano: hemos descrito previamente el papel de p38ɣ en la regulación del ciclo celular. El ciclo celular y los RC son parte del mismo reloj biológico. Por esta razón, y basándonos en datos preliminares generados en el laboratorio proponemos a p38 como un regulador clave de los RC. Proyecto 2; Cáncer hepático y RC: El objetivo principal de este proyecto es descifrar el papel de la CD en el cáncer hepático y cómo puede ser un factor clave desde la enfermedad hepática temprana. Para ello se pretende identificar, mediante biopsia líquida, biomarcadores asociados a esta enfermedad. Proyecto 3; Animales diurnos como nuevo modelo en investigación del cáncer: A. niloticus es un roedor diurno que se reproduce de manera similar a M. musculus y recapitula varias enfermedades humanas como la diabetes tipo 2. En este proyecto se pretende poner a punto todas las herramientas moleculares, incluida la técnica CRISPR-cas9, para poder emplearlos como modelo de roedor en la investigación del cáncer.

La complejidad y el carácter multifactorial del cáncer hacen que sean muchos los esfuerzos que se dedican en el campo de la investigación biomédica a la búsqueda de métodos de detección y diagnóstico precoz que permitan la toma de decisiones y evitar o retrasar su avance durante los estadios tempranos de progresión de la enfermedad. El hepatocarcinoma es actualmente la cuarta mayor causa de muerte por cáncer y las previsiones en un futuro próximo pronostican un considerable aumento de su incidencia. Entre el conjunto de factores que intervienen modulando y condicionando su desarrollo, la variable tiempo adquiere ahora una especial relevancia al ser conscientes de que la mayoría de nuestros procesos fisiológicos son dependientes de los ciclos de luz y oscuridad condicionando una serie de fluctuaciones cíclicas en el tiempo en lo que se conoce como ritmos circadianos. Es por ello que, el factor tiempo, adquiere una importancia fundamental para integrarse como parte del estudio de la fisiología del cáncer. Por otra parte, y aunque muchos de los avances conseguidos en ciencia hasta ahora han utilizado modelos animales nocturnos, numerosas diferencias fisiológicas, metabólicas, u hormonales entre estos modelos y el ser humano, de naturaleza diurna, hacen pensar que el empleo de modelos como Arvicanthis niloticus podría ser más apropiado y ayudaría a extrapolar de manera más fidedigna los hallazgos experimentales a la especie humana contribuyendo de manera importante al progreso de la experimentación animal y de la biomedicina en última instancia.