FRANCISCA ALCARAZ PÉREZ¹, Vladislav Zhelyazkov Itsov², Francisco Javier Martínez Morcillo³, Haleh Nikzamir⁴, ALICIA MARTINEZ LOPEZ³, Diana García Moreno³, JESÚS GARCÍA CASTILLO¹, Miriam Fernández Lajarin², Elena Naranjo Sánchez², David Hernández Silva², Alba Jiménez Blaya², CYNTHIA MARIA CABELLO VILLALBA¹, ELENA MARTÍNEZ BALSALOBRE¹, ANA BELÉN PÉREZ OLIVA³, Maria del Carmen Martínez Romero⁵, MARÍA BARREDA SÁNCHEZ⁵, Francisco Lendínez Molinos⁶, ENCARNACION GUILLEN NAVARRO⁵, Victoriano Mulero Méndez³, MARIA LUISA CAYUELA FUENTES¹

(1) CIRUGÍA DIGESTIVA, ENDOCRINA Y TRASPLANTE DE ÓRGANOS ABDOMINALES, IMIB-Arrixaca, España
(2) Grupo de Investigación Telomerasa, Cáncer y Envejecimiento, IMIB-Arrixaca, España (Región de Murcia)
(3) INMUNIDAD, INFLAMACIÓN Y CÁNCER, IMIB-Arrixaca, España
(4) Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER), España (Comunidad de Madrid)
(5) INVESTIGACIÓN EN PEDIATRÍA, IMIB-Arrixaca, España
(6) Unidad de Oncohematología Pediátrica. Hospital Torrecárdenas, Almería., España (Andalucía)

Aunque en la última década la investigación en enfermedades raras (ER) ha sido impulsada, sigue siendo una de las asignaturas pendientes de la Investigación a nivel global. Además, debido a la multiplicidad de afecciones y su baja prevalencia, este campo tampoco es atractivo para la industria farmacéutica y finalmente son los pacientes los que sufren esa falta de interés. Cuando un equipo médico se enfrenta a un caso de una enfermedad rara, se encuentra con la dificultad añadida de no conocer la causa, el origen genético de la misma. En este punto es cuando la Investigación Básica y el desarrollo de modelos animales juegan un papel muy importante. El modelo de pez cebra en particular tiene unas características que le hacen muy útil en el estudio de las ER. Su alta fecundidad, el rápido desarrollo de los embriones transparentes, la elevada conservación genética con el humano y la facilidad para manipular su genoma hacen posible la generación de modelos animales en los que se puede reproducir fácilmente el fenotipo de la enfermedad. Estos modelos son cruciales y pueden contribuir tanto a determinar la causa genética como a la búsqueda de tratamientos personalizados por reposicionamiento de fármacos.

Mediante el uso de herramientas moleculares, hemos desarrollando distintos modelos en pez cebra que nos permite evaluar el grado de patogenicidad de las distintas variantes identificadas en varias ER, ayudando a la prognosis del paciente o identificando la causa de distintas enfermedades.

En este estudio vamos a presentar el uso del modelo pez cebra para discriminar entre variantes de un de patogenicidad incierta. Como prueba de concepto hemos elegido la ER disqueratosis congénita (DC). La DC se debe a mutaciones en el complejo telomerasa o en las proteínas de unión al telómero que dan lugar a la aceleración del acortamiento telomérico, resultando en un envejecimiento prematuro del organismo. Además, los pacientes presentan la triada clásica de pigmentación anormal de la piel, distrofia de las uñas y leucoplaquia oral, así como una predisposición a padecer cáncer. La muerte temprana de estos pacientes se debe en su mayoría al fallo de la médula ósea. El principal gen responsable de la DC es DKC1, que está ligado al cromosoma X y codifica la proteína disquerina (DKC1). Las mutaciones producidas en DKC1 acumulan el mayor porcentaje de patogenicidad entre los diferentes genes identificados, y cada vez aparecen nuevas mutaciones en este gen. En colaboración con diferentes grupo del IMIB, hemos extendido esta apliación y se están desarrollando otros modelos para el estudio de variantes de patogenicidad incierta de otras enfermedades, como la interferonopatía de tipo I, la neurodegeneración de inicio infantil con atrofia cerebral y las displasias ectodérmicas. Estos modelos también constituyen una herramienta valiosísima para la búsqueda de tratamientos.

La potencialidad del modelo de pez cebra para la evaluación de la patogenicidad nuevas variantes queda demostrada mediante el desarrollo de diferentes modelos de enfermedades raras. FINANCIACION: PI17/00796, PI19/00188, Fundación Ramón Areces, BIO2017-84702-R y Fundación Séneca-Murcia (20793/PI/18). Fondos Europeos de Desarrollo Regional. Contrato postdoctoral PIT2, DGM (UMU).Contratos postdoctorales, FAP, AML y JGC (Proyecto ZEBER, Consejería de Salud RM).