TZU-HUA CHEN LIANG¹, Marta Santiago², Laura Palomo³, María José Jimenez⁴, Rafael del Orbe⁵, Mar Tormo⁶, Félix López-Cadenas⁷, Lourdes Hermosín⁸, Teresa Bernal⁹, Eduardo Salido¹⁰, Carmen Benet¹¹, Begoña Muiña¹², Raquel Oña¹³, Fernando Ramos¹⁴, Francisca Hernández¹⁵, Esperanza Tuset¹⁶, Helena Pomares¹⁷, Antonio Martínez-Francés¹⁸, Teresa Arquero¹⁹, Andres Jerez Cayuela¹

(1) HEMATOLOGÍA Y ONCOLOGÍA MÉDICA CLÍNICO-EXPERIMENTAL, IMIB-Arrixaca, España
(2) Hospital Universitario y Politecnico La Fe, Valencia, España (Comunidad Valenciana)
(3) Josep Carreras Leukaemia- Research Institute, ICO-Hospital Germans Trias i Pujol, Badalona, España (Cataluña)
(4) Hospital Germans Trias i Pujol, Badalona, España (Cataluña)
(5) Hospital Universitario Cruces, Barakaldo, España (País Vasco)
(6) Hospital Clínico Universitario, Instituto de Investigación INCLIVA, Valencia, España (Comunidad Valenciana)
(7) Hospital Clínico Universitario de Salamanca, España (Castilla y León)
(8) Hospital de Jerez , Cádiz, España (Andalucía)
(9) Hospital Universitario Central de Asturias, Oviedo, España (Asturias)
(10) Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca, Murcia, España (Región de Murcia)
(11) Hospital Arnau de Vilanova, Valencia, España (Comunidad Valenciana)
(12) Hospital Rafael Méndez, Lorca, España (Región de Murcia)
(13) MD Anderson Cancer Center, Madrid, España (Comunidad de Madrid)
(14) Hospital de León, España (Castilla y León)
(15) Hospital Virgen de las Nieves, Granada, España (Andalucía)
(16) Hospital Josep Trueta, IDIBGi, Girona, España (Cataluña)
(17) Hospital Duran i Reynals. L'Hospitalet de Llobregat, España (Cataluña)
(18) Hospital Universitario Santa Lucía, Cartagena, España (Región de Murcia)
(19) Hospital Fundación Jiménez Díaz. Madrid, España (Comunidad de Madrid)

En los síndromes mielodisplásicos (SMD) en el adulto joven sin disfunción orgánica previa, queda por definir el papel en su patogenia de la existencia de variantes germinales. De hecho, la OMS 2017 sólo incluye las alteraciones en un único gen, DDX41, como propias de este subgrupo de pacientes. El foco se ha puesto, hasta ahora, en genes con ya demostrada predisposición a SMD en el contexto de fallos medulares congénitos. Con el fin de aportar conocimiento en este grupo de pacientes, donde estrategias como el tipo de aloTPH pudieran verse modificadas por estos hallazgos, planteamos un exhaustivo análisis clínico, favorecido por la naturaleza prospectiva del estudio en una cohorte nacional de pacientes con secuenciación de exoma pareada tumoral-germinal.

Reclutamiento prospectivo desde 2014 de 136 pacientes de 19 centros del GESMD con diagnóstico de novo de SMD entre 16-60 años, sin disfunción orgánica previa. Recogida de 107 variables clínicas en relación antecedentes familiares, personales, diagnóstico, tratamiento, aloTPH, evolución. Actualización datos en Junio de 2020. Exoma completo secuenciado mediante HiSeq4000-NovaSeq6000-Illumina en muestras pareadas tumor-germinal. Profundidad media 100x, 150 millones de lecturas por muestra y calidad Q30a>95%. Análisis de las variantes mediante pipeline propio: eliminando intrónicas, sinónimas y aquellas con frecuencia en la población>1%. Las variantes germinales se categorizaron según criterios ACMG.

En 136 pacientes, la edad mediana al diagnóstico fue de 49 años (16-60) con los diagnósticos OMS 2017: 11,5% SMD-displasia unilínea, 4,3% SMD-sideroblastos en anillo con displasia unilínea, 8% SMD-sideroblastos en anillo con displasia multilínea, 28,5% SMD con displasia multilínea, 16,9% SMD-exceso de blastos tipo-I, 12,3% SMD-exceso de blastos tipo-II, 6,2% SMD-deleción aislada-5q, 2,3% SMD-inclasificable, 10% LMMC. Encontramos variantes germinales categorizadas como patogénicas (P), posiblemente patogénicas (LP, del inglés) o de significado incierto (VUS, del inglés) en 111 de 136 pacientes. Las frecuencias de las variantes por grupos funcionales de genes: vías de reparación de ADN(n=45, 40%), moduladores de la hematopoyesis (n=20, 18%), biología de los telómeros(n=4;3,6%) y reguladores de la respuesta inmune(n=6;7%). DDX41(n=2;1,8%) y SAMD9/SAMD9 (n=2;1,8%), recurrentemente implicados en la predisposición a neoplasia mieloide sin clínica extrahemopoyética, sólo estaban presentes en 4 casos en este subgrupo de pacientes. Los pacientes con variantes germinales (P y/o LP y/o VUS) en genes de reparación de ADN mostraban una menor edad (48 vs. 53 años; p=0.03) y una mayor frecuencia de antecedentes en los familiares de primer orden de neoplasia sólida; junto a una tendencia estadística a presentar un numero inferior de monocitos, displasia unilínea y una mayor frecuencia de antecedentes en los familiares de primer orden de neoplasia sólida, al ser comparados con aquellos casos sin alteración germinal. No encontramos diferencias en las variables relacionadas con la evolución tras aloTPH, en función de presentar o no variantes germinales, si bien el numero de pacientes trasplantados (43) obliga a ampliar el tamaño muestral. En la cohorte global, la presencia de variantes germinales en genes de reparación del ADN no se correlacionó ni con una mayor progresión a leucemia aguda ni con una peor supervivencia.

Los pacientes adultos jóvenes diagnosticados de SMD de novo, sin haber presentado ninguna disfunción orgánica previa, presentan un perfil germinal enriquecido en variantes afectando a genes de las vías de reparación de ADN. Este subgrupo presenta diferencias clínicas, sutiles pero relevantes, que apoyarían su patogenicidad específica, añadiendo información clínica a los datos de predicción in sílico.